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生物制剂是近些年来日益被我们所熟知的一类药物，它是随着生物医学、免疫医学等基础学科的发展，特别是人们对于类风湿关节炎病理过程研究的深入，而出现的具有靶向治疗作用的、一类通过生物技术手段、研发的抗风湿病程药物。大部分是针对类风湿关节炎炎症机制的阻断。 人们对于类风湿关节炎的炎症的认识的深入，使得治疗的环节提前到阻断炎症的上游—消除前炎性物质，和传统使用的非甾体抗炎药物对于抑制炎症后期环节产物的治疗，出现了质的不同。阻断炎症的早期，也就阻断了炎症对于人体细胞、组织的破坏和损伤。因此，生物制剂在治疗类风湿方面，有着阻断病程的作用。 在类风湿关节炎活动期，类风湿患者体内，异常的免疫反应和连绵不断的炎症反应是相生相伴的，现在清楚地知道某些细胞因子的作用，比如肿瘤坏死因子、某些白细胞介素等细胞因子，通过调节免疫细胞，而产生或者促进炎症发展。 生物制剂所谓的靶向治疗，就是针对抑制引发炎症的细胞因子们的功能、阻断炎症发生而产生治疗作用的药物。现在针对不同的细胞因子，研发出不同的生物制剂。 常见的生物制剂种类及药品有： 1、肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂TNFi 是我们最熟悉的生物制剂。肿瘤坏死因子，最早发现是因为它在人体抗肿瘤方面的作用，因此被称为肿瘤坏死因子。它有两个分型：TNF-α和TNF-β。由不同的免疫细胞分泌，都具有抗肿瘤作用。在类风湿患者体内，肿瘤坏死因子处于失控的超高水平，引发炎症。 现在研究发现， TNF-α间接促进破骨细胞生成，因此参与RA骨侵蚀过程，它是一个重要的导致骨质破坏的细胞因子。肿瘤坏死因子拮抗剂应运而生成为新型抗风湿病程药物，目前有英夫利西单抗（类克）、阿达木单抗（修美乐）、依那西普（恩利）、重组人II型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（益赛普、强克）等等。 这类药物这类比较多，升级产品也有，但是他们的作用机制和治疗作用是一样的。由于这类药物专利保护期已过，国内的仿制药也出现几个，等到通过国家审批，这类药物的价格肯定会有大幅度的下降。 2、白细胞介素拮抗剂 白细胞介素（IL)，在免疫反应、炎症反应中发挥发杂而重要的功能，不同的白细胞介素功能不同，使用数字表示不同的因子。产品有IL-6拮抗剂托珠单抗（雅美罗）、阿那白滞素IL-1受体拮抗剂。 细胞被刺激诱导IL-1产生。IL-1具有广泛活性，包括通过诱导蛋白多糖迅速衰减而降解软骨以及刺激骨吸收。阿那白滞素竞争性地抑制IL-1与IL-1 Ⅰ型受体相结合，从而阻滞在多个组织和器官中表达的IL-1的生物活性。托珠单抗，是一种全人源化抗IL-6受拮抗剂， IL-6 可调节破骨细胞的分化，造成破骨细胞生成作用的增强。托珠单抗可以显著减轻RA放射学结构损害。 3、酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂是目前唯一可以口服的生物制剂。托法替尼、托法替布（尚杰）。酪氨酸激酶是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。托法替尼有效抑制 JAK 途径相关 IL-2 引起的人 T 细胞和混合淋巴细胞增殖。 4、抗CD20单抗 利妥昔单抗 B淋巴细胞产生抗体免疫球蛋白，类风湿常规检查中的类风湿因子，就是免疫球蛋白，类风湿患者的类风湿因子，出自自身免疫带来异常增殖的B细胞。利妥昔单抗是治疗复发或化疗耐药的惰性B细胞性非霍奇金淋巴瘤的药物，通过与B细胞上的CD20抗原结合后，启动介导B细胞溶解的免疫反应。也有尝试使用其治疗类风湿关节炎的。 近几年来，在抗血管翳增生方面的研究，也有明显的进步，出现了这方面的生物制剂，比如血管内皮生长因子（ VEGF）拮抗剂贝伐单抗，可能是治疗炎性滑膜炎具有前景的药物之一。 生物制剂的特点：起效很快，如果一个月内没有明显效果，那么可能该药品对于该患者不适合；价格昂贵，生物制剂研发投入高，因此价格也降不下来；一般生物制剂需要联合传统免疫抑制剂；生物制剂一般副作用小。 在生物制剂的使用方面，曾经在 《欧洲抗风湿联盟2010年合成和生物抗风湿病程改善药治疗类风湿性关节炎的推荐》中有相关意见： 如果首次合成抗风湿病程改善药治疗策略未达到预期效果，而且患者存在预后不良的因素，应考虑加用生物制剂；如果患者不存在预后不良的因素，应考虑换用其它合成抗风湿病程改善药。 如果一种肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败，应换用另外一种肿瘤坏死因子抑制剂。 意见中关于类风湿的常规治疗，是首选免疫抑制剂及联合使用，常规治疗失败，再选择生物制剂；或者患者病情严重，发展迅速，可以首选生物制剂联合免疫抑制剂治疗。2014年的欧洲抗风湿联盟会议，重申了这一观点。 上述要求在西方国家临床方面正在淡化，早期治疗使用生物制剂可以更好地实现达标治疗。主要是因为经济因素，制约生物制剂的临床使用。根据我们的现实，这个指导很有意义。 我们必须知道的是，生物制剂在减药、停药方面，也存在可能引发疾病复发的风险，因此这也是临床治疗中一个被重视的问题。 一般生物制剂具有较小的副作用，安全性好。比较常用的肿瘤坏死因子拮抗剂，其副作用是可能增加感染风险，比如严重但不常见的肺结核感染，使用前需要做肺结核方面的检查。常见不良反应是注射部位局部反应，包括轻至中度红斑、搔痒、疼痛和肿胀等，其它不良反应为头痛、眩晕、皮疹，咳嗽，腹痛等。 作为患者，我们还应该知道的是，生物制剂不会因为价格高而保证一定有效、不出现任何副作用、或者一定不出现未知的副作用、或者一定可以治愈类风湿关节炎。任何药物都有无效的患者群体、任何药物都会有副作用，只是副作用的严重性和几率，不同药物差别可能非常大。因此，在我们接受治疗的时候，在预期疗效的同时，也应该具备承担可能的治疗负面结果的心理准备。 在临床应用中，治疗原则是应该灵活运用的，患者的经济承受能力，也是考虑使用生物制剂的一个重要条件。我们应该明白的是，生物制剂虽然有着良好的控制疾病病程的能力，但是不是一个可以完全治愈类风湿的制剂品类，到目前为止，临床上没有可以完全治愈类风湿的药物。不过我们应该有理由相信：且行且珍重，人们总有一天会破解类风湿的难治之谜的。 |
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