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类风湿关节炎是一种自身免疫性疾病，我们不知道是什么样的原因，导致人体的免疫耐受被打破，免疫系统识别自身成分为抗原，因此而诱发免疫应答，相关免疫细胞活化、增殖，自身免疫反应出现。由于自身抗原的存在，免疫反应是持续进行的，免疫细胞源源不断地增殖，不能停歇。在类风湿关节炎患者的自身免疫反应中，也可能存在免疫调节的异常。抑制免疫细胞异常增殖，是化学合成免疫抑制剂的主要治疗目的。 在自身免疫反应被启动以后，有其主导的炎症反应随之出现，最先累及关节滑膜组织，出现滑膜炎。滑膜炎是关节组织被破坏的主要因素，关节囊、韧带、肌腱、软骨、软骨下骨实质......这些构成关节的组织，都可以受到滑膜炎炎症的侵害，产生关节肿胀、疼痛、变形、畸形、骨质疏松等结果，因此，类风湿关节炎的致残疾性，主要是炎症反应造成的。炎性细胞因子主导了炎症反应，控制炎性细胞因子的方法，可以控制炎症。 在类风湿关节炎的治疗上，针对阻断炎性细胞因子作用的药物，是生物制剂。生物制剂的出现，使得滑膜炎的治疗上了新的台阶，也有力的控制了残疾的出现。生物制剂与化学合成免疫抑制剂，让类风湿关节炎成为普通的疾病，不再难治疗，虽然仍然难完全治愈。 一、滑膜炎与炎性细胞因子 炎性细胞因子在炎症中起到重要作用，比如以肿瘤坏死因子（TNF），它在炎症过程中，具有多种作用。 肿瘤坏死因子可以活化中性粒细胞和酸性粒细胞，这两种细胞具有吞噬功能，既可以吞噬病原微生物，也可以对人体组织造成损伤。在类风湿关节炎中，不存在病原微生物，于是只剩下损伤人体关节组织了。中性粒细胞、酸性粒细胞是免疫细胞的种类，正常状态，成熟的细胞存在血液中。当它们发挥作用的时候，会从血管中游移出来，集聚到病原菌所在区域。 肿瘤坏死因子还可以增加内皮层通透性，内皮细胞是构成血管壁的细胞，多层细胞形成血管壁。内皮层通透性增加，有利于白细胞游出血管。血管壁通透性增加，也会导致水、蛋白质等物质渗出血管壁，停留在组织细胞之间，就会形成关节水肿。 白细胞在游移出血管壁的过程中，细胞膜表面的粘附分子起到重要作用，就像我们攀爬峭壁需要扒住东西，不让自己掉下来，并为前进提供借力。粘附因子有助于细胞迁移。肿瘤坏死因子可以增加血管壁细胞、白细胞表达黏附分子，增强白细胞的迁移能力，使更多的炎症细胞迁移到滑膜炎发生部位。 肿瘤坏死因子还可以诱导滑膜细胞、软骨细胞产生组织降解酶，使人体组织成分分解，导致组织机构出现破坏。 肿瘤坏死因子只是类风湿关节炎炎症反应中的一种炎症细胞因子，除此以外还有多种炎症细胞因子：干扰素α、多种白细胞介素（1,6,7,10,12,15,17,18,21,23等）、转化生长因子-β等等。这些细胞因子都直接或者间接参与到炎症的发展机制中。 在生理情况下，这些细胞因子有的促进炎症、有的抑制炎症，机体调节正常，细胞因子功能可控，完成人体免疫系统的消灭外来致病微生物、自身突变细胞等重要防护功能。人体癌细胞都是发生突变的细胞，而肿瘤坏死因子是可以直接杀死癌细胞的，这也是其名称的来源。 炎症反应，在生理情况下，是正常的生理功能，只有其发展失控、或者与其相关的细胞因子等量大，对人体正常组织产生损害，才成为病理，成为各种“炎”，像类风湿关节炎、乙肝病毒造成的肝炎、新冠病毒造成的肺炎。 二、细胞信号通路与炎性细胞因子的产生 炎性细胞因子是由被活化的免疫细胞产生的，它们是怎么被活化的呢？其中一个重要途径是细胞信号通路。在类风湿关节炎的炎症过程中，有多条细胞信号通路被启用，其中JAK-STAT信号通路是一条重要的炎症发生通路。 JAK（酪氨酸激酶）与细胞膜表面的受体结合，与另一个受体形成二聚体，并与该受体上结合的JAK互相接近，通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化，JAK功能激活。JAK激活后，催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，磷酸化的酪氨酸位点与其周围的氨基酸序列形成“停泊位点”，将STAT蛋白招募到此停泊位点。 接下来JAK再催化STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化后的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核，与靶基因结合，诱导大量炎症相关基因的转录，导致大量炎性细胞因子的生成。 三、托法替布的治疗作用机制 在JAK-STAT细胞信号通路中，如果JAK作用被破坏或者阻断，这条信号通路就废了。托法替布就是专门阻断JAK功能的药物。其分子模拟了ATP（三磷酸腺苷）的结构，但是没有磷酸基团，竞争性抑制JAK激酶的磷酸化，使其不能形成二聚体结构，JAK不能被活化而失去功能，从而阻断细胞因子受体对STAT的募集和磷酸化，导致STAT不能活化，也就无法进入细胞核，启动炎症相关基因的转录。
现在，我们就清楚地知道了托法替布的作用机制：通过抑制JAK-STAT信号通路传导，抑制免疫细胞的活化、促炎细胞因子的产生和释放，可以直接或者间接抑制包括白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等多个细胞因子的产生及效应，阻断炎症的进展。 四、一点儿感悟 JAK抑制剂的开发，是建立在我们对于类风湿关节炎病理过程清楚的基础上的，达到分子的水平，医学科学的进步，就是这样的，需要深入到分子水平，去了解生理、病理的真实情况。正因为深入到分子水平，我们才能更明确地接受人体生命功能、生理功能、病理过程的复杂性，理解药物治疗疾病的复杂性，我们才能更好地接纳科学、规范治疗的重要性，也更好地理解类风湿关节炎这个疾病的特点、治疗的本质，才能不会被各种伪科学观点蒙骗，增强我们辨析信息的能力。 |
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